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トルバプタン(サムスカ®)の基本情報と臨床試験の結果|独り勉強会

トルバプタン(サムスカ®)
記事全体の要点
  • トルバプタン(サムスカ®) は、電解質排泄の増加を伴わず過剰な水のみを排泄する「水利尿薬」を目指して開発された薬
  • 肝硬変による浮腫や腹水に対して使える新規作用機序薬
  • 多発性嚢胞腎(指定難病67)という希少疾患に対しても適応を持つ
  • よって、 希少疾病用医薬品に指定されている ➤サムスカ®錠7.5mgは1錠1200円以上するメチャクチャ高い薬(ラシックス®錠40mgは13円ちょいくらい)となった。
  • 相互作用には注意を要するかもしれない(CYP3A4やP-gpの基質である)
  • 口渇など、副作用モニタリングに大事なポイントがある!
  • 生命予後に関するエビデンスは今のところインパクトのあるものがない

利尿薬の総論記事はコチラ

利尿剤・利尿薬の種類・効果の分類まとめ☆読むだけで基本バッチリ!利尿薬の種類・効果の分類まとめ☆

まいど!頻尿なんて気にするな☆ けいしゅけ(@keisyukeblog)です!

タコちゅけ

どういう記事の入り方してんねんっ!!

けいしゅけ

ねぇタコちゅけ、サムスカ®ってさぁ、何がすごいって語れる?

サムスカ®…その魅力とは??

タコちゅけ

普通に話しを展開するなんて、メンタルタフネス半端ないでちゅね!?

けいしゅけ

ん?サムスカ®はメンタルの薬とちゃうで??

タコちゅけ

わかってるわ!!

けいしゅけ

・・・???

いったい何を怒ってるんやタコちゅけは。もしや、腹減ってるんかな。

もくじやで☆

トルバプタン(サムスカ®)って薬の魅力がわからないから独り勉強会を開催します

改めまして、こんにちは。けいしゅけ(@keisyukeblog)です。

トルバプタン(サムスカ®)のココがわからん

  • なんで薬価がアホほど高いのか?フロセミドより80倍以上も高い薬価が付いている根拠ってなんやろ?
  • バソプレシンV受容体に働くことで水利尿…だから何?メリットは何なの?
  • トルバプタン(サムスカ®)って死亡率を下げるってエビデンスあるの?
  • トルバプタン(サムスカ®)の使いどころって??
けいしゅけ

ざっくり出してみただけでも、よくわからへん💦💦

そやけど、サムスカ®錠7.5mgって1錠で1200円以上する(ラシックス®錠40mgは13円ちょいくらい)わけで、この根拠は知りたい!誤解がないように書いておくけれど、高いから良くないなんて議論をするつもりはないねん。

そうではなくって、それだけの評価がされている理由はあるんやろから調べてみたなったっちゅうことですわ。あと、利尿効果が高いからと言って生命予後がどうなるか?っていうギモンを自分なりに調べてみたいというのもある。それらを踏まえて、どういった患者さんに使われるのが良いっぽいのか?を考えてみたくって。

なぜトルバプタン(サムスカ®)は高いのか?

トルバプタンが高い理由は何ですか?

トルバプタンは「多発性嚢胞腎の進行抑制」を予定される効能・効果として、平成18年8月に希少疾病用医薬品に指定されたこと。
また、国際共同第Ⅲ相試験(TEMPO試験)において、主要評価項目であった腎容積だけではなく、副次評価項目の腎機能低下抑制などについても本薬の有効性を示唆する成績が得られているおり、TEMPO試験の対象となった患者においては本薬の有効性を期待できると判断されたため

参考 薬事・食品衛生審議会 医薬品第一部会 議事録(2014年2月24日)取得できませんでした

トルバプタン(サムスカ®)の添付文書&IF情報を調べてみる

けいしゅけ

タコちゅけ、トルバプタン(サムスカ®)について勉強会していこか☆

ほんじゃ、いつものように資料を広げていこう!何を調べたら良いかというと…?

タコちゅけ

添付文書・インタビューフォーム・審査報告書(再審査報告書)でちゅね☆

けいしゅけ

せやね☆ついでに、医薬品リスク管理計画(RMP)もチラッとチェックしとこか~

トルバプタン(サムスカ®)ってどんな薬なんや?アウトラインを掴んでみよう!

ざっくりと説明IFより得た情報をまとめてみると…

トルバプタン(サムスカ®)はこんな薬やで
  • 電解質排泄の増加を伴わず過剰な水のみを排泄する「水利尿薬」を目指して開発された薬である
  • 非ペプチド性のバソプレシン V2-受容体拮抗薬
  • 集合管でのバソプレシンによる水再吸収を阻害することにより水利尿作用を示し、塩類排泄を増加させずに更なる利尿を得ることが期待されるトルバプタン(サムスカ®)は、心不全及び肝硬変における体液貯留の患者に対して臨床開発が行われた
  • 水利尿作用とは異なる腎のう胞細胞での cAMP 産生抑制に伴う腎容積増大抑制作用が期待され多発性のう胞腎患者に対して臨床開発が行われた
けいしゅけ

ひとまず、作用機序は触りだけでもちょろっと見えてきたわ。

あとは、臨床試験が心不全・肝硬変患者の体液貯留に対して行われた➤ここら辺のエビデンスを知ると見えてくるものがありそうやね。

腎のう胞細胞でのcAMP 産生抑制に伴う腎容積増大抑制作用が期待されて臨床試験が行われてる➤ここからもエビデンスがわかってきそうな予感が!!

ADPKDとは?
  • 常染色体優性多発性のう胞腎Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease 以下、ADPKD)は、PKD 遺伝子変異により、両側腎臓に多数ののう胞が進行性に発生・増大し、腎臓以外の種々の臓器のも障害が生じる遺伝性のう胞性腎疾患である。
  • ADPKD 患者では、のう胞は胎生期からすでに形成されているといわれており、のう胞は加齢とともに増大し、腎機能は進行性に低下する。糸球体濾過量(以下、GFR)は 40 歳頃から低下し始め、70 歳までに約半数の患者が末期腎不全に至る。

トルバプタン(サムスカ®)の名前の由来

https://keisyuke-blogyakkyoku.xyz/wp-content/uploads/2017/09/bf37bbdf12d601f6e34406f14b44fc70-e1506614627891.jpg
けいしゅけ

特におまへんっ!!

https://keisyuke-blogyakkyoku.xyz/wp-content/uploads/2018/01/takotyukeodoroki-e1516437595427.png
タコちゅけ

あらへんのかーーーーいっ!!

トルバプタン(サムスカ®)の構造式

トルバプタン(サムスカ®)
トルバプタン(サムスカ®)

トルバプタン(サムスカ®)の作用・効果についての情報

トルバプタンの作用機序を図で解説するで!

けいしゅけ

びっくりするくらいにシンプルや。

バソプレシンV受容体に拮抗する事でバソプレシンが作用できず、結果としてH2Oチャネルが作用しない。よって水利尿が起こる。

以上やわ。

タコちゅけ

図があると分かり易いでちゅ!!

トルバプタン(サムスカ®)の効能・効果

ざっくり次の表のようにまとめられる。

効能・効果錠7.5mg 錠15mg 錠30mg 顆粒1%
心不全における体液貯留
肝硬変における体液貯留
常染色体優性多発性のう胞腎

○:効能あり、̶:効能なし

サムスカ錠7.5mg

  • ループ利尿薬等の他の利尿薬で効果不十分な心不全における体液貯留
  • ループ利尿薬等の他の利尿薬で効果不十分な肝硬変における体液貯留
  • 腎容積が既に増大しており、かつ、腎容積の増大速度が速い常染色体優性多発性のう胞腎の進行抑制

サムスカ錠15mg

  • ループ利尿薬等の他の利尿薬で効果不十分な心不全における体液貯留
  • 腎容積が既に増大しており、かつ、腎容積の増大速度が速い常染色体優性多発性のう胞腎の進行抑制

サムスカ錠30mg

  • 腎容積が既に増大しており、かつ、腎容積の増大速度が速い常染色体優性多発性のう胞腎の進行抑制

サムスカ顆粒1%

  • ループ利尿薬等の他の利尿薬で効果不十分な心不全における体液貯留
  • ループ利尿薬等の他の利尿薬で効果不十分な肝硬変における体液貯留
  • 腎容積が既に増大しており、かつ、腎容積の増大速度が速い常染色体優性多発性のう胞腎の進行抑制

トルバプタン(サムスカ®)の用法・用量

用法・用量について

用法・用量投与方法投与量
心不全における体液貯留1日1回15mg
肝硬変における体液貯留1日1回7.5mg
常染色体優性多発性のう胞腎1日2回開始用量1日60mg(朝45mg、 夕方15mg)
↓     1日90mg(朝60mg、 夕方30mg)
(漸 増)    1日120mg(朝90mg、 夕方30mg)

トルバプタン(サムスカ®)の安全性についての情報

トルバプタン(サムスカ®)の禁忌と基本的な注意事項

禁忌

禁忌情報をまとめてみたで

(次の患者には投与しないこと)

心不全及び肝硬変における体液貯留の場合
  1. 本剤の成分又は類似化合物(モザバプタン塩酸塩等)に対し過敏症の既往歴のある患者
  2. 無尿の患者[本剤の効果が期待できない。]
  3. 口渇を感じない又は水分摂取が困難な患者[循環血漿量の減少により高ナトリウム血症及び脱水のおそれがある。]
  4. 高ナトリウム血症の患者[本剤の水利尿作用により高ナトリウム血症が増悪するおそれがある。]
  5. 適切な水分補給が困難な肝性脳症の患者[適切な水分補給が困難なため、循環血漿量の減少により高ナトリウム血症及び脱水のおそれがある。]
  6. 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人
常染色体優性多発性のう胞腎の場合
  1. 本剤の成分又は類似化合物(モザバプタン塩酸塩等)に対し過敏症の既往歴のある患者
  2. 口渇を感じない又は水分摂取が困難な患者[循環血漿量の減少により高ナトリウム血症及び脱水のおそれがある。]
  3. 高ナトリウム血症の患者[本剤の水利尿作用により高ナトリウム血症が増悪するおそれがある。]
  4. 重篤な腎機能障害(eGFR 15mL/min/1.73m²未満)のある患者[本剤の効果が期待できない。]
  5. 慢性肝炎、薬剤性肝機能障害等の肝機能障害(常染色体優性多発性のう胞腎に合併する肝のう胞を除く)又はその既往歴のある患者[肝障害を増悪させるおそれがある。]
  6. 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人
重要な基本的注意

重要な基本的注意をまとめてみたで

  1. 他の利尿薬と併用して使用すること(本剤は水排泄を増加させるが、ナトリウム排泄を増加させない)
  2. 口渇感等の患者の状態を観察し、適切な水分補給を行い、体重、血圧、脈拍数、尿量等を頻回に測定すること(投与初期に過剰な利尿に伴う脱水、高ナトリウム血症などの副作用があらわれるおそれがある)
  3. 本剤の利尿作用に伴い、口渇、脱水などの症状があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には、水分補給を行うよう指導すること
  4. 投与開始後24時間以内に水利尿効果が強く発現するため、少なくとも投与開始4~6時間後並びに8~12時間後に血清ナトリウム濃度を測定すること。投与開始翌日から1週間程度は毎日測定し、その後も投与を継続する場合には、適宜測定すること
  5. 血清ナトリウム濃度125mEq/L未満の患者に投与した場合、急激な血清ナトリウム濃度の上昇により、橋中心髄鞘崩壊症を来すおそれがあるため、24時間以内に12mEq/Lを超える上昇がみられた場合には、投与を中止すること
  6. 本剤の水利尿作用により循環血漿量の減少を来し、血清カリウム濃度を上昇させ、心室細動、心室頻拍を誘発するおそれがあるので、本剤投与中は血清カリウム濃度を測定すること
  7. 本剤の投与初期から重篤な肝機能障害があらわれることがあるため、本剤投与開始前に肝機能検査を実施し、少なくとも投与開始2週間は頻回に肝機能検査を行うこと。またやむを得ず、その後も投与を継続する場合には、適宜検査を行うこと
  8. 肝硬変患者では、本剤の投与により消化管出血のリスクが高まるおそれがあるため、患者の状態を十分に観察し、消化管出血の兆候があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと
  9. 本剤の投与により腎臓における尿酸クリアランスが減少するため、血中尿酸が上昇することがあるので、本剤投与中は血中尿酸値に注意すること。
  10. めまい等があらわれることがあるので、転倒に注意 ➤ 高所作業、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させること

トルバプタン(サムスカ®)を調剤する上で気になる情報

トルバプタン(サムスカ®)の安定性についての情報

トルバプタン(サムスカ®)の安定性についての情報をまとめておきます。

➤光に安定か?

光に対して安定と考えられます。
苛酷試験:白色蛍光ランプ/近紫外蛍光ランプ、ガラスシャーレ(ポリ塩化ビニリデン製フィルム)条件下で600 時間(180 万 lx・h)➤ 変化なし の結果あり。

➤湿気に安定か?

湿気に対して安定と考えられます。
苛酷試験:25℃ 90%RH、ガラス容器(開放)条件下で3カ月/40℃ 75%RH、ガラス容器(開放)条件下で6カ月
➤ 変化なし の結果あり。

けいしゅけ

錠剤に関する苛酷試験の結果を書きました。

サムスカ®顆粒1%に関しても苛酷試験の結果は同じく光や湿気に安定というデータが出ているで!

半錠にできますか?また、割線はありますか?

錠剤は各規格とも割線ありの錠剤です。

苛酷試験の結果から、光や湿気に安定であり、半錠にすることに問題はないと考えられます。

一包化できますか?

苛酷試験の結果から、光や湿気に安定であり、一包化することに問題はないと考えられます。

トルバプタン(サムスカ®)の体内動態について

食事の影響を受けますか?

影響は受けにくいです。食事を摂れなくても服用して差し支えないでしょう。

肝代謝型(肝機能低下者に注意を要するタイプ)、腎排泄型(腎機能低下者に注意を要するタイプ) どちらですか?

肝代謝型(肝機能低下者に注意を要するタイプ)と考えられます ➤ 重要な基本的注意にも本剤投与による重篤な肝機能障害の報告が記されています。
代謝にはCYP3A4が関与しており、代謝されたトルバプタンの活性代謝物は薬効を示しません。ちなみに、未変化体(代謝されなかったもの)の糞中及び尿中における回収率は、それぞれ投与量の 18.7%及び 1%未満です。

トルバプタン(サムスカ®)の相互作用に関する情報

CYP3A4で代謝されるって、相互作用多そうやんかっ!?

けいしゅけ

CYP3A4によって代謝される…。相互作用が気になるところや。

ちょっくらデータを見てみよう…。

海外におけるデータやから、服用量がすんごい多い(トルバプタン240mgってなんやねん!って感じや)けれども、併用による影響があるってことは理解できるはず。

ココがポイント
  • グレープフルーツジュースでトルバプタン(サムスカ®)を服用すると、血中濃度が1.9倍、AUCが1.6倍
  • ケトコナゾール200mgとトルバプタン30mgの併用により、トルバプタンのCmax及びAUCはそれぞれ3.5倍及び5.4倍
  • リファンピシン600mgとトルバプタン240mgの併用により、トルバプタンのCmax及びAUCはそれぞれ1/6及び1/8
  • アミオダロン200mgとトルバプタン90mgの併用によるアミオダロンの薬物動態の変化は5%未満

トランスポーターとの関係はどないなってんのん!?

ココがポイント
  • トルバプタン(サムスカ®)はP-gpの基質やねん(相互作用気になる~!)
  • P糖蛋白の基質であるジゴキシン0.25mgとトルバプタン60mgの併用により、ジゴキシンのCmax及びAUCは、それぞれ1.3倍及び1.2倍になった。トルバプタンのCmaxとAUCは、いずれも1.1倍になった
  • ちなみに、相手がシクロスポリンやったとすると、トルバプタン(サムスカ®)の血中濃度が上昇すると考えられるわ

その他気になった情報を記しておくわ

その他、特徴的な特徴はありますか?

ヒト血漿蛋白結合率は、98.0%以上であった ➤ 組織移行性が高い

健康成人へのトルバプタン(サムスカ®)薬物動態パラメータ(単回投与)

投与量Cmax(ng/mL)Tmax(hr)AUClast(ng・hr/mL)T1/2(hr)
15mg6135 ± 532.0(1.0~4.0)645 ± 3673.3 ± 1.2
30mg12213 ± 762.0(1.5~6.0)1,302 ± 5533.9 ± 1.7
120mg6661 ± 2762.0(2.0~3.0)5,908 ± 2,0919.3 ± 3.2

肝性浮腫患者にトルバプタン7.5mgを7日間反復投与時の薬物動態パラメータ

 Cmax(ng/mL)Tmax(hr)AUClast(ng・hr/mL)T1/2(hr)
投与1日目20100 ± 544.2 (3.8 ~ 11.8)1,061 ± 7329.1 ± 5.4
投与7日目20112 ± 604.0 (1.7 ~ 7.9)1,370 ± 1,1658.5 ± 4.1

常染色体優勢多発性のう胞腎患者にトルバプタン1日120mgを7日間反復投与時の薬物動態パラメータ

 Cmax(ng/mL)Tmax(hr)AUClast(ng・hr/mL)
投与7日目12716 ± 3442.0(1.0~9.0)6,570 ± 3,230

トルバプタン(サムスカ®)について調べた論文からわかる情報はありますか?

臨床試験が示すトルバプタンのエビデンス

  1. トルバプタンは尿量を増やし、結果として体重を減らす。また、血清ナトリウム値を上昇させる。そして、死亡率の低下は見られない4
  2. 体重減少には用量依存性は認められない5
  3. 心不全患者において、トルバプタン投与で利尿による体重減少は投与1日目のみに認められ、用量依存性はなかった(急性期における水分貯留に対しては効果があると思われる)6
  4. 心不全患者への長期投与において、死亡率の低下は認められなかった7
  5. 低ナトリウム血症を有する(慢性心不全、肝硬変、SIADH)患者への投与において、ナトリウム値の改善が認められた8

トルバプタン(サムスカ®)に関して僕が感じたこと(*あくまで個人的見解です)

ざざーっとトルバプタン(サムスカ®)について基本情報から、臨床試験結果も含めて見てみました。

論文情報は継続的に読んでいかないと何とも言えません。これについての価値判断は明言を避けたいと思います。

基礎的な成分特徴としては、相互作用の多さが気になるところでしょうか。CYP3A4とP-gpの基質である点に注意を払うと、併用薬のチェックに注意する必要がありそうです。お薬手帳を持参していない患者さんであれ、 他に飲んでいる薬やサプリメントはないですか?グレープフルーツジュースなどを摂る食生活はないですか? といった問いかけをしっかりすることで、防ぐことのできる有害事象があるように感じました。

また、のどの渇きを感じていませんか?といった問いかけをすることで、脱水や高Na血症の発症を未然に防ぐことができそうです。

☆参考文献一覧☆
  • サムスカ® 添付文書
  • サムスカ® インタビューフォーム
  • サムスカ® 承認審査資料
  • Tolvaptan for Heart Failure, Systematic Review and Meta-Analysis of Trials.
    J Cardiovasc Pharmacol. 2016 Sep;68(3):196-203.
  • Vasopressin V2-Receptor Blockade With Tolvaptan in Patients With Chronic Heart Failure
    Circulation 2003;107(21):2690-6
  • Effects of Tolvaptan, a Vasopressin Antagonist, in Patients Hospitalized With Worsening Heart Failure
    JAMA 2004;291(16):1963-71
  • Effects of Oral Tolvaptan in Patients Hospitalized for Worsening Heart Failure
    JAMA 2007;297(12):1319-31
  • Tolvaptan, a Selective Oral Vasopressin V2-Receptor Antagonist,for Hyponatremia
    N Engl J Med 2006;355:2099-2112

今回の記事はここまでや☆

最後まで読んでくださってホンマおおきにっ!!お時間を使って読んでくださったことに心から感謝申し上げます!

けいしゅけ
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