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利尿薬の総論記事はコチラ
まいど！ちょっと頻尿？な けいしゅけ（@keisyukeblog）です☆
けいしゅけこの記事では，ナトリックス錠®（インダパミド）について書いていくで
ちなみに，利尿剤に関して全体を見渡してみたい方は下記リンクの記事を参考にしてみてください♬
ほんじゃ，いつものように資料を広げていこう！何を調べたら良いかというと…？
[/ふきだし]
とくになし
けいしゅけ構造式にも注目して見よかな。
ナトリックス®（インダパミド）は，スルファモイルベンズアミド系利尿剤に属するねん。：-pamide
洋名はIndapamide。
化学名は，4-Chloro-N-[(2RS)-2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-3-sulfamoylbenzamide
っちゅうわけや
本態性高血圧
体内の余分な水分などを尿の量を増やして排泄し，血圧を下げます。
ナトリックス錠1 くすりのしおり より引用
通常，本態性高血圧症の治療に用いられます。
けいしゅけ非常にシンプルやな。適応症は高血圧だけや。
本態性ってなに？という方もいらっしゃるかも知れません。コトバの意味を解説した記事へのリンクを置いておきますね。
作用部位・作用機序は以下の通りやで
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[/ふきだし]
作用発現時間・持続時間はどれくらいやろか？これもインタビューフォームにバッチリ載ってるで！
インダパミドとして，通常1日1回2ｍｇを朝食後経口投与する。
なお，年齢，症状により適宜増減する。
ただし，少量から投与を開始して徐々に増量すること。
けいしゅけ言うても1ｍｇまででコントロールしている例が多い気がするねんなぁ。
低ナトリウム血症・低カリウム血症についての記述など，利尿剤にほぼ共通の注意喚起がされてる感じね。
[/ふきだし]
けいしゅけ服薬指導で継続的にモニタリングしたいポイントやね☆
高齢者への投与についての注意点として，これら基本的な注意点が強調されてるで！
承認時までの臨床試験及び市販後の使用成績調査の計6156例中，副作用又は臨床検査値の変動が認められたのは311例（5.1％）であった。
主な副作用は，めまい27件（0.4％），嘔気17件（0.3％），怠感14件（0.2％）であった。
また，臨床検査値の変動は，高尿酸血症102件（1.7％），低カリウム血症78件（1.3％），高血糖17件（0.3％）が主なものであった。
高尿酸血症については当ブログ，少し力を入れて書いていたことがあります。全５話ほどでひととおりの勉強ができますよ🎵
| 0.1％～5％未満 | 0.1％未満 | |
| 代謝異常 | 低クロール性アルカローシス，総コレステロールの上昇，高尿酸血症，高血糖症 | 中性脂肪の上昇，高カルシウム血症 |
| 肝臓 | AST(GOT)，ALT(GPT)，ALPの上昇 | |
| 腎臓 | BUN,クレアチニンの上昇 | |
| 過敏症 | 発疹 | 掻痒，湿疹，紅斑，光線過敏症，顔面紅潮 |
| 血液 | 白血球減少，血小板減少 | |
| 消化器 | 食欲不振，悪心・嘔吐，口渇 | 便秘，胃部不快感，胃重感 |
| 精神神経系 | 眩暈，頭痛・頭重 | 眠気，いらいら感 |
| その他 | 立ちくらみ，脱力・倦怠感 | 動悸，ふらつき感，疼痛，耳鳴，胸部不快感，顔のほてり，頻尿，夜間尿，下肢しびれ感，肩こり |
アルカローシスとアルカレミアの違いってわかりますか？➤ん？わからへんで？？という方は下記リンクより区別を理解すると良いでしょう🎵
ナトリックス錠®（インダパミド）の安定性についての情報をまとめておきます。
➤光に安定か？
安定性試験の結果を見る限り，無包装で光に晒しても変化がない事から安定だと考えられます。
➤湿気に安定か？
安定性試験の結果をみると，ナトリックス錠1が30℃，75%RH，3カ月の無包装状態で硬度に変化が認められているものの規格内に収まっている事から安定と考えて良いと思われます。（ただし，添付文書には湿気を避けて保存と記載あり）
安定性の試験結果から，半錠にすることによる効果減弱は考えにくい。
ナトリックス錠1は割線入りの錠剤であり，半割による自家製剤加算を算定可能やで
自家製剤加算について，保険のルールを解説している記事が下記になります。良かったら参考にして下さいね☆
問題ないでしょう。
食事の影響は受けません
食事による影響は少ないと考えられる。
（外国人データ）
健康成人各 4 例にインダパミド 2.5mg 又は 5mg を絶食下又は非絶食下で単回経口投与したところ，いずれの用量においても Cmax，Tmax，AUC は絶食下又は非絶食下に関係なく同様であった。
注）本剤の本態性高血圧症に対して承認されている用法・用量は 1 日 1 回 2mg である。
両方に注意（基本的には肝代謝型やけれども，インダパミド代謝物の薬効・急性毒性は消失してない。よって，腎機能低下例にも注意を要する。）
投与されたインダパミドのほとんどは肝臓で代謝を受ける（96時間後に49.5％が尿中排泄され，未変化体は投与量の6.0％）が，代謝物もインダパミドと同じく薬理効果（同時に有害事象への効果も）を有している。よって，肝臓が頑張って代謝をするため負担はかかる➤肝機能低下例において注意が必要。
最終的な排泄経路は腎になるので，腎機能が低下している場合はさらに注意して投与する必要がある。
ヒトにインダパミド（IDP）を経口投与したとき尿中に認められる代謝物は 6 種類で，主要代謝物は5-OH-IDP と 4-chloro-3-sulfamoylbenzoic acid（CSBA）であった。5-OH-IDP は大部分がグルクロン酸抱合されて排泄された。血中代謝物としては Dehydro-IDP のみが検出された。
腎障害を伴う高血圧症患者 18 例及び腎障害を伴わない高血圧症患者 11 例にインダパミド 2.5mg を 1日 1 回 42 日間経口投与し，定常状態における血清インダパミド濃度を比較したところ，腎障害患者の血中濃度は腎障害の程度にかかわらず，腎障害を伴わない高血圧症患者と同様の推移を示した。
ヒトにインダパミド（IDP）4mg を経口投与したとき，96 時間までに未変化体 6.0％，5-OH-IDP 16.7％，CSBA 13.4％，3-OH-IDP 7.3％，Oxo-IDP と CSH が共に 2.5％及び Dehydro-IDP 1.1％と総投与量の 49.5％が尿中に排泄された。（➤ということは，残りの代謝物たちが糞中から排泄されていると考えればよさそうや。）
けいしゅけ代謝にガッツリ肝臓が関わっているし，代謝物はその薬効（毒性含め）を失っていない。投与量の半分は腎臓から排泄されるから腎臓だって負担はかかっていると僕は考えている。
| 腎機能障害 | Ccr(mL/min） | 血清ｸﾚｱﾁﾆﾝ（mg/dL） |
投与42日目血清濃度(ng/mL)
|
||
| 2時間後 | 24時間後 | ||||
| A群(11例) | 正常 | 91~110 | 0.9~1.1 | 185 | 76 |
| B群(9例) | 軽度 | 50~84 | 1.4~2.2 | 219 | 117 |
| C群(5例) | 中等度 | 36~47 | 2.6~3.4 | 216 | 127 |
| D群(4例) | 重度 | 8~27 | 3.5~12.1 | 234 | 119 |
同等の推移とは言えないんじゃなかろうか？
・・・( ﾟдﾟ)ﾊｯ!
[/ふきだし]
けいしゅけもしかして，高齢者への投与量が通常1回2mgのところ，1mgで処方されることの多い理由って，腎機能低下例での24時間後濃度差を考慮してるんちゃうかな？
[/ふきだし]
すると，用量が異なる場合でも血圧降下作用が同じになることがありますか？っちゅうクリニカルクエスチョン（以下：CQと記載）ができる。
その問いに近しい論文を探してみようと思うわ☆
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論文を読んだ結果はこの後，『ナトリックス錠®（インダパミド）について調べた論文からわかる情報はありますか？』の見出しで始まる段落で書き記します。
インタビューフォームに記載なし
蛋白結合率が高い（83％）
➤蛋白が低下している患者については，血中濃度をよくモニタリングした方が良いかも知れません。
➤蛋白結合率が同様に高い薬剤が併用された場合にも薬効に注意が必要と予想します。
| 投与量 | Cmax(ng/mL) | Tmax(hr) | AUC0-24t(ng･hr/mL) | T1/2(hr) |
| 1mg | 9.9 ± 2.2 | 1.7 ± 0.9 | 110.3 ± 27.0 | 13.2 ± 2.1 |
| 2mg | 23.4 ± 3.5 | 1.9 ± 1.0 | 257.9 ± 42.4 | 19.8 ± 20.6 |
出ていません。
けいしゅけまずは，さっき発生したCQへの答えになりそうな論文を探そうと思う！
J Fam Pract. 1995 Jul;41(1):75-80.
Conversion from 2.5 mg to 1.25 mg indapamide in patients with mild to moderate hypertension.
PMID:7798068
インダパミド2.5mgを1.25mgに減量した場合の有効性と安全性について調べた二重盲検ランダム化試験の結果，両群に効果と安全性に有意差は無かった。研究対象になった患者の平均年齢は介入群（2.5mg➤1.25mgに減量する）55.8歳に対して対照群（2.5mgのまま継続）54.2歳で男女比率はほぼ50％ずつだった。
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けいしゅけせやね。とはいえ，健常人への投与量を半減させても十分な効果と安全性を担保できるっぽいというエビデンスを得られたのは大きいわ。それやったら，最初から用量を少なく投与しておけばええやん？
[/ふきだし]
Cochrane Systematic Review – Intervention Version published: 29 May 2014
Blood pressure‐lowering efficacy of monotherapy with thiazide diuretics for primary hypertension
PMID：24869750
インダパミドに限らず，クロルタリドンなどチアジド類似薬やヒドロクロロチアジドといったチアジド系利尿薬が，平均して単独で本態性高血圧に対して，収縮期血圧/拡張期血圧を9 mmHg (95% CI 9 to 10) / 4 (95% CI 3 to 4)下げたよ～って論文。
インダパミドについては，エビデンスレベルは低いとなっているけれど，収縮期血圧/拡張期血圧を9 mmHg (95% CI 7 to 10) / 4 (95% CI 3 to 5)下げたと記載がある。
indapamide at doses of 1.0 mg to 5.0 mg/day reduced blood pressure compared to placebo by 9 mmHg (95% CI 7 to 10, low‐quality evidence)/4 (95% CI 3 to 5, low‐quality evidence).
けいしゅけ何がスゴイかというと，ACE阻害薬やARB,レニン阻害剤は収縮期圧を平均して3mmHg下げる（非選択的なβブロッカーは平均2mmHg下げる）というデータがあるなか，チアジドがさらに4〜6 mmHgほど血圧を下げるというデータが示されたことにあるねん。
ちなみに，良い事ばっかりじゃない。
Thiazides reduced potassium, increased uric acid and increased total cholesterol and triglycerides.
『チアジドはカリウム値を下げ，尿酸値や総コレステロール値，トリグリセリド値を上昇させた』ってある。
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Published online 2016 Sep 10. doi: 10.1016/j.ihj.2016.08.013
Diuretics in primary hypertension – Reloaded
PMID: 27773415
HYVET試験やPATS試験についても回顧されていて，低用量チアジド系利尿薬の臨床上の重要さを改めて知ることができます。
リンク先で結果を見られるのでここでは割愛。
http://circ.ebm-library.jp/trial/doc/c2001018.html
今回はナトリックス錠®（インダパミド）をテーマに書いてきました。改めて勉強するとメチャクチャ面白い領域ですねコレ。
いやぁ，改めましてチアジド系利尿薬…スゴいやんって印象です。低コストであるにもかかわらずという点がたまらんなと。
かといって良いところばかりではありません。問題点だってあるわけで。冷静になろう，僕。
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