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第4話 高尿酸血症治療薬の作用機序と尿酸の再吸収・分泌機構をザックリ理解!

高尿酸血症薬の作用機序と尿酸排泄機構についてまとめた図

まいど!けいしゅけ(@keisyukeblog)です☆

高尿酸血症についての第4弾の記事は、お待ちかねの薬物治療に関してや。

タコちゅけ

尿酸値が高いならアロプリノールかフェブキソスタットがスグに頭に浮かんでくる治療薬でちゅ。でも、ベンズブロマロンもよく調剤しましゅね。

あれ??どういう関係性があるのか、よく考えたらわかってないでちゅ💦しかもしかも!尿酸が体の中でどう作られて、どうやって体の外に出ていくのかわかってないでちゅーーーー💦💦

タコちゅけのように、よくよく考えてみると・・・頭の中で薬の作用機序や尿酸の合成から排出までの流れが頭の中で整理できてなかったりしませんか?

この記事を読んだらこのあたりの情報がスッキリ整理できたわ!となるようにまとめています。ぜひとも楽しんで読んでみてください☆

高尿酸血症治療薬の作用機序と尿酸の体内動態を図でザックリ理解しよう

尿酸排泄機構と高尿酸血症薬の作用機序まとめ

尿酸排泄機構と高尿酸血症薬の作用機序まとめ(南山堂「病気と薬」を基に著者作成)

この図からわかる事としては、ざっくり以下の3つや。

  1. 尿酸がどのようにして出来上がっていて、体の中をどのように動いているのか(排泄される量って意外と少ないこと)
  2. 近位尿細管細胞を中心として、尿管側でURAT1、血管側でURATv1(別名:GLUT9)というトランスポーターによって尿酸が再吸収されていること ➡ ベンズブロマロンやプロベネシドが阻害するのはこのURAT1やねん。プロベネシドはこれに加えて有機アニオントランスポーター=OATも阻害することで尿酸が原尿から再吸収されることを邪魔してんねんで☆
  3. 尿酸生合成阻害薬のアロプリノールやフェブキソスタット、トピロキソスタットの作用点と、尿酸排泄促進薬のベンズブロマロンとプロベネシドの作用点の違い ➡ 使い分けにつながりそうやと思わへん??

高尿酸血症の治療薬についての概要をザックリとらえよう!

治療開始時期については、第3話 高尿酸血症の3つの病型分類と治療指針そして生活指導を語るっに詳しく書きましたので割愛するで。

高尿酸血症の3つの病型分類と治療指針そして生活指導を語るっ第3話 高尿酸血症の3つの病型分類と治療指針そして生活指導を語るっ

治療薬については大きく分けて3つに分けられるねん

  1. 尿酸排泄促進薬:ベンズブロマロン・プロベネシド
  2. 尿酸生成阻害薬:アロプリノール・フェブキソスタット・トピロキソスタット
  3. 尿アルカリ化薬:クエン酸カリウム/クエン酸ナトリウム水和物の合剤(ウラリット®)

注意点とポイント

  • 急性痛風発作時に血清尿酸濃度を変動させると、発作が増悪したり遷延することがある。そやから、尿酸降下薬を開始あるいは変更したらアカン
  • 尿酸降下薬を服用開始後初期には、血清尿酸濃度が変動することによって痛風発作が誘発されてしまう事がある。そやから、少量のNSAIDsまたはコルヒチン0.5mg 1日1回の併用を考慮することがあるねん。これらが出ているからと言って患者さんが痛風発作を起こしているのでは!?などと早とちりしないようにしよう☆
  • 尿酸降下薬は少量から開始する。血清尿酸値は3~6カ月かけて緩やかに低下していくようにし、血清尿酸値5.0~6.0mg/dLに維持する
  • 治療薬の選択は、尿酸クリアランス(CUA)およびクレアチニンクリアランス(CCR)の測定を行って病型分類を行う。
    1)尿酸産生過剰型(全体の12%)・・・尿中尿酸排泄量>0.51mg/kg/時およびCUA≧7.3mg/Lの場合
    2)尿酸排泄低下型(全体の60%)・・・尿中尿酸排泄量<0.48mg/kg/時あるいはCUA<7.3mg/Lの場合
    3)混合型(全体の35%)・・・尿中尿酸排泄量>0.51mg/kg/時およびCUA<7.3mg/Lの場合
  • 腎障害や尿路結石症を合併する場合は、尿酸生成阻害薬を原則として、尿量確保の上で尿アルカリ化薬の併用を考慮する
  • 腎障害や尿路結石症を合併していない場合は、尿酸産生過剰型では尿酸生成阻害薬、尿酸排泄低下型では尿酸排泄促進薬を第一選択薬として用いるんやっ!(注意:尿路結石がある場合には、尿酸排泄促進薬は禁忌、使ったらアカンで。なぜか。それは、尿酸排泄促進薬を使うと尿路結石ができやすくなるからや。)

けいしゅけ

ここら辺が、高尿酸血症治療薬の概要ってところやわ。タコちゅけ、どない?

タコちゅけ

ありがとうございましゅ!!

図解も含めて、治療薬の全体像が見えた気がしまちゅ☆

・・・ところで先生、URAT1とかURATv1/GLUT9ってなんでちゅか??

けいしゅけ

お🎵

トランスポーターに食いついてきてくれるなんて嬉しいやん!この記事では治療薬の全体像を語ると共に、尿酸の体内動態でも特に再吸収機構について語りたかったから、URAT1やURATv1/GLUT9についての話をしようか☆

タコちゅけ

やったぁぁぁ!!!!

尿酸の再吸収と分泌に注目!URAT1やGLUT9、MRP4などを知ろう

尿酸の腎臓における動態をトランスポーターに注目してまとめてみた図解

尿酸の腎臓における動態をトランスポーターに注目してまとめてみた図解

けいしゅけ

さぁて、ちょっと多くの方が「できれば見ないことにしておきたい」輸送体についての話をするでぇ~

タコちゅけ

実は全然わからないでちゅー!

というか、あんまり意識してないでしゅっ!ゴメンナサイごめんなさいゴメンナサイっ!

けいしゅけ

うん、そうした意見は多いと思う。んじゃなんでこの話をするねんよ?って思うかも知れへんから先に言おう。

トランスポーターの動きがわかると、例えば、トラニラストが尿酸排泄促進作用を示すってことがわかったりするねん。

つまりやな、「ある薬が主作用の他に、なんかわかんないけど尿酸値を下げるらしい」の「なんかわかんないけど」の部分に関与しているのが、このトランスポーターだったりするわけや。ここに注目する意識を持つことで、他の薬に関しても構造式が似ていたらもしかして・・・とか考えられるようになるかもわからへんで!

けいしゅけ

ぬぁぁぁぁ!!たのしくなってきたぁぁぁぁあぁぁぁぁあああ

タコちゅけ

きもいっ!!

けいしゅけ

すんまへん。話を始めます。

尿酸の腎での動態はザックリ言えば3ステップからなる

  • STEP.1
    糸球体ろ過
    はじめの一歩
  • STEP.2
    近位尿細管での再吸収
    URAT1などのトランスポーターが重要
  • STEP.3
    近位尿細管での分泌
    OAT1やOAT3、MRP4などのトランスポーターが重要

単純やけど、これだけやわ。このSTEP2とSTEP3に注目していきますよ☆

タコちゅけ

大事なのはトランスポーターを理解する事みたいでちゅね

尿酸の再吸収のキーポイントはURAT1というトランスポーター

さてさて、ほんじゃちょっくら話始めていきましょう。尿酸ってそもそもどうやって体の外に出ていくの?僕はそこから調べることにしてん。ほんだらな、図解に示した通りやねんけど、意外にもオシッコとして外に出ていく量がメッチャ少ないことがわかった。なんと、全体の10%以下や。

な、なんやてっ!?・・・だ、誰や!90%もの尿酸をどっかへやったんは??

タコちゅけ

むっふっふ。私でちゅ。その名をURAT1と言うっ!!!!

・・・って付き合わせないで欲しいでちゅ!

けいしゅけ

ええやん、ちょっとトランスポタちゅけになりぃな。

タコちゅけ

・・・ちょっと何言ってるかわからないでしゅ。

・・・ま、まぁ、やりましゅ。なり切った方が覚えられそうでちゅし☆

URAT1って何ですか?

尿酸が尿細管で再吸収(や分泌)されるから、尿中に出ていく尿酸の量って少なくなるねんなって気がしてきた。

どうやら、その役割を担う主役がURAT1みたいやな。

ん?URAT1って何の略ですかって??日本語で何て言うのですかって??

焦るな焦るな☆書きますがな🎵

尿酸輸送体(URAT1:urate transporter 1)は、糸球体でろ過された尿酸の再吸収に関与する有機アニオントランスポーターのことやねん。管腔側膜に発現していて、乳酸やニコチンなどと交換で尿酸を再吸収して細胞内へ運び入れる働きをしているわ。

もしURAT1がなかったら大変や。URAT1が欠損してしまうと、血清尿酸値が1mg/dL以下の著しい低尿酸血症を起こしてしまうねん。ちなみに日本人における腎性低尿酸血症の大多数がこのURAT1の変異が原因やったりする。

ここまで書くと、なるほろ~となってもらえると思うねんけど、血清尿酸値の調節のキーマンはURAT1だってことがわかるね。だからこそ、既存の尿酸排泄促進薬の作用点もこのURAT1だったってわけや!!

ちなみに、ロサルタンやフェノフィブラートはURAT1を阻害することによって尿酸の排泄を促進するから結果的に尿酸値は下がる。トラニラストはURAT1とGLUT9どちらも阻害することによって、尿酸の排泄を促進するで。

逆に、ピラジナミドはURAT1を促進することによって尿酸の排泄を抑制してしまうことで薬剤性の高尿酸血症を起こしてしまったりするわけや。

ぬぉぉぉぉ!つながって来たやろ?

きた来たきたぁぁあ!楽しくなってきたぁ!

ちなみに、URATv1とGLUT9は同じトランスポーターを指すで。この記事では深く触れへんけれども、ひとまずこのトランスポーターを通じて尿酸が血管内へ再吸収される点であるという事を知っておけばOKや☆

尿酸が血管中から尿管へ分泌される場合に重要なのはMRP4というトランスポーター

ほんじゃ、次に行こう。さっきは尿酸が尿細管から血管に向けて再吸収される方向に働く話をした。今度はその逆の流れや。

実は尿酸って再吸収されるだけやなしに、血管側から尿細管に向けて分泌されることもあるねん。

タコちゅけ

再吸収だけじゃなくって、分泌もされるんでしゅね!

ちなみに、分泌の部分も勉強する理由ってなんでちゅかぁ~???

けいしゅけ

うん。ABCトランスポーターであるMRP4(Multidrug resistance-associated protein 4)を知ると何がわかるか。これはさっきのURAT1もそうやねんけど、薬剤性の高尿酸血症との因果関係を考えることができるようになるねん。

タコちゅけ

メッチャ大事でしゅねっ!!!

さぁ、トランスポーターを知ることで単に尿酸の体内動態がわかるだけではなく、フロセミドなどを飲むと尿酸値が上がる・・なぜか?がわかるようになるってわけや!

フロセミド、ヒドロクロロチアジドは、MRP4を阻害することによって尿酸が尿細管に分泌されることを邪魔する。その結果として、血清尿酸値が上がってしまうねん。

【参考文献】

1)J Biol Chem. 2008 Oct 3;283(40):26834-8. doi: 10.1074/jbc.C800156200. Epub 2008 Aug 13.
Plasma urate level is directly regulated by a voltage-driven urate efflux transporter URATv1 (SLC2A9) in humans.
Anzai N1, Ichida K, Jutabha P, Kimura T, Babu E, Jin CJ, Srivastava S, Kitamura K, Hisatome I, Endou H, Sakurai H.
PMID: 18701466 DOI: 10.1074/jbc.C800156200

 

2)Semin Nephrol. 2011 Sep;31(5):400-9. doi: 10.1016/j.semnephrol.2011.08.003.
Urate transporters: an evolving field.
Anzai N1, Endou H.
PMID: 22000646 DOI: 10.1016/j.semnephrol.2011.08.003


3)Br J Pharmacol. 2008 Dec;155(7):1066-75. doi: 10.1038/bjp.2008.343. Epub 2008 Aug 25.
Effect of hypouricaemic and hyperuricaemic drugs on the renal urate efflux transporter, multidrug resistance protein 4.
El-Sheikh AA1, van den Heuvel JJ, Koenderink JB, Russel FG.

PMID: 18724382 PMCID: PMC2597258 DOI: 10.1038/bjp.2008.343

 

4)南山堂 「病気と薬」
5)治療薬マニュアル2018

さいごに☆

今回の記事では、高尿酸血症治療薬の作用機序と尿酸の再吸収・分泌メカニズムをザックリ理解することを目的としました。

Twitterでも反響が大きかった図解も取り入れてお送りしましたがいかがでしたか?この記事、良かったで!という方は是非ともSNSで拡散やブックマークなどをしてください。また、ご友人などと共有して勉強する材料に使ってもらえたら嬉しいです🎵

この記事のまとめ

  • 図解を用いて尿酸の体内動態や、治療薬の作用点を確認しよう
  • 治療薬を服用開始するにあたっての注意点をおぼえよう🎵低用量から開始して痛風発作が起こらないように注意が必要やったり、結石があれば尿酸排泄促進薬は使えないなどの話をしました
  • 尿酸の体内動態において、再吸収機構がおもしろい。URAT1やGLUT9、MRP4といったトランスポーターに注目や!これが理解できると薬剤性の高尿酸血症の理由が見えてくるっ!!

今回の記事はここまでや☆

最後まで読んでくださってホンマおおきにっ!!お時間を使って読んでくださったことに心から感謝申し上げます!

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けいしゅけ

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