乾癬治療薬オテズラ錠（アプレミラスト）っていう乾癬の内服薬としては約２５年ぶりに新薬が発売されたで！

ＰＤＥ４阻害剤 オテズラ錠 １０ｍｇ,２０ｍｇ,３０ｍｇ （一般名： アプレミラスト錠 ）が ２０１７年３月１日に発売開始となったんやけど知ってる？ 製造販売会社は セルジーン株式会社 。国際的にみると，この薬はなんと約 ２５年ぶり に出る 乾癬 の飲み薬による新薬やねんで！（日本で見れば，ネオーラルが出たのが２０００年なので１７年ぶり）乾癬の薬といえば，ここ最近はマルホが出した別に大したこともないくせに高いだけの マーデュオックス軟膏 くらいなもんやったのでちょっと興味惹かれるよね！？

そんなわけで，けいしゅけのブログ薬局情報館が勝手に勉強会をしたので報告書として記事にまとめてお届けします☆

　

1. 乾癬ってなんやったっけ？復習
2. オテズラ錠より前に出ていた内服の薬って・・・なんだったっけ？思い出そう
3. オテズラ錠の作用機序を調べる
4. 錠剤の安定性など特徴を調べる
5. 服用方法を確認
6. 使用上の基本的な注意を確認
7. 代表的な副作用はどんなものがあるのか？しっかり知っておく
8. 食事によって吸収量が増えたり減ったりしないかチェック
9. 肝代謝型？腎排泄型？
10. 肝臓・腎臓が悪い人に投与した場合の血中濃度はどうなる？
11. 薬価と長期処方解禁がいつかもチェック！
12. おまけ：セルジーンって製薬会社・・・聞いたことないんですけど？どんな会社？調べてみた
13. まとめ

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こんな流れで行こうかと思います！！この記事を読めばオテズラ錠についての基礎情報は網羅できると思うで☆

ほな，いくズラ～

オテズラ錠は乾癬の治療薬というけど，乾癬ってどんな病気だった？

まずは基本的なところから。乾癬というのはいまだに原因が特定されていない皮膚疾患の事や。ひとまず言える原因は免疫異常が生じていることによって炎症反応の異常が生じているってこと。症状に関しては人によって様々やけど，代表的な尋常性乾癬（乾癬の90％は尋常性乾癬）では，頭皮や肘，ヒザ，腰，拳などにかゆみを伴う銀白色の鱗屑を伴う紅斑が現れる慢性炎症性角化症やったよね。

　詳しい症状から治療法については，乾癬とはどんな病気やろ？原因や治療薬・治療法をまとめたで！にまとめているので参照してほしい。　[/box]

２５年ぶりというけれど，オテズラ錠より前に出ていた内服薬って何やっけ？

さらっと言えちゃうで☆って人はこの項目は読み飛ばしてください。

ひとまず復習として書いておきます。今まで出ていた内服薬は３つ。販売開始順に書いていこう。

チガソンカプセル 10ｍｇ / 25ｍｇ ・・・販売開始1985年

まずはチガソンカプセル。１９８５年１２月の販売開始のお薬や。２０１７年現在の薬価は 10ｍｇで３２４．２円， 25ｍｇで８２７．１円

販売開始から３０年以上たってもこの薬価。高い！ジェネリック医薬品も出てない。

乾癬といえばチガソン！ってくらいメジャーで基本的な薬剤やね。ビタミンAの誘導体で角化症治療剤。副作用発現率は７０％を超える！

代表的な副作用は口唇炎。唇がガッサガサになるねん。ほかにも皮膚がポロポロ剥がれ落ちる落屑，口内の乾燥，皮膚が薄くなる，などといった副作用が出てしまうのが特徴的やってん。

これは実は仕方がなくて，作用機序としてチガソンカプセルの成分であるエトレチナートが，皮膚をポロポロと落として（落屑させて）から，正常な上皮の再形成になるように働くためやってん。乾癬の部分の皮膚だけならいいんやけど，それ以外の皮膚も同じように落屑してしまうという。作用と副作用が密接に絡んでしまっていたというわけや。

サンディミュンカプセル 25ｍｇ / 50ｍｇ ・・・販売開始1991年

次がサンディミュンカプセル。１９９１年１月の販売開始のお薬や。２０１７年現在の薬価は 25ｍｇで２５０．２円， 50ｍｇで４４２．５円

これに関してはジェネリック医薬品がある。シクロスポリンカプセルが25ｍｇで９４．２円～１３２．４円， 50ｍｇで１７３．４円～２３８．６円で存在するため，自己負担額は軽減できる。

ただし，現在はほとんど処方されることはないねん。なぜなら，次に書くネオーラルカプセルがサンディミュンカプセルの改良版で出ているから。

ネオーラルカプセル 25ｍｇ / 50ｍｇ ・・・販売開始2000年

最後にネオーラルカプセル。２０００年５月に日本で販売開始になっている（国際誕生は１９９３年２月）。

２０１７年現在の薬価は 25ｍｇで２２７．５円， 50ｍｇで３９４．５円。サンディミュンカプセルよりも値段も安い。

特筆すべき点は，サンディミュンカプセルが経口投与時における吸収量が個人差があるため，成分であるシクロスポリンの体の中での濃度をいちいち計測する必要があったということ。また，グレープフルーツとの併用で濃度がアップ。セイヨウオトギリソウとの併用で濃度がダウンするという不安定さが問題だった。

これを，マイクロエマルジョン製法という方法によって成分であるシクロスポリンを個人差なく吸収されやすく改良されたのんが，ネオーラルカプセルってわけや。この製法はまだ特許で守られているので，ネオーラルカプセルはジェネリック医薬品に変更すると血中濃度が変化する可能性があるので基本的には変更するべきものではないねん。もし患者さんの強い希望によってジェネリック医薬品に変更したんであれば，処方医に変更していることをフィードバックしておくことが大事やで！！

ちなみに，サンディミュンとネオーラルの成分であるシクロスポリンは，乾癬に対してどう効くのか？シクロスポリンは免疫抑制剤。つまり，免疫反応を抑えることによって働くわけ。具体的に話すとけっこうややこしいねんけど，免疫Ｔ細胞のカルシニューリンの働きを邪魔することによって，体の中に入ってきた敵をやっつけようとするサイトカインという物質が作られるのをブロックするのだ。乾癬はこの免疫反応がやたらと活発になっているとされているので，抑えてあげることで症状が改善するねん。

 

オテズラ錠 （ アプレミラスト ）の作用機序， ＰＤＥ４阻害 を解説します

尋常性乾癬の皮膚組織では何が起こっているのか？がわからないと，オテズラ錠の作用機序は理解が難しい。

正常細胞と比べて尋常性乾癬の皮膚細胞は何がおかしいのか？これは様々な考察があるねんけど，

今のところ考えられているのは免疫細胞から炎症性ケミカルメディエーターである，

1. ＴＮＦ－α（腫瘍壊死因子-α）
2. ＩＬ－１７（インターロイキン－１７）
3. ＩＬ－２３（インターロイキン－２３）

っちゅうもんが過剰に放出されて皮膚の表面での炎症が亢進した結果，角化を伴う表皮の異常増殖が発生しているのであーる！

っていうものがあるのよ。

最新の研究で分かった新たな原因が， ＰＤＥ４ の過剰発現による免疫細胞の異常

さっき書いた因子以外で乾癬の原因として示唆されている因子の１つに挙げられているものこそ， ＰＤＥ４（ Ｐhospho Ｄi Ｅsterase 4－ホスホジエステラーゼ４ ）の過剰発現ってわけや。

ＰＤＥ４は，免疫細胞内で ｃＡＭＰ（ cyclic Adenosine Mono Phosphate ）を不活性型の ＡＭＰ（Adenosine Mono Phosphate）に分解する酵素で，免疫細胞の中でのシグナル伝達を調節しているねん。細胞の中でｃＡＭＰ濃度が低くなると人の体の中では，炎症性ケミカルメディエーターの分泌を促進させてしまう。これによって表皮細胞の過剰増殖と角化異常を引き起こしてしまうというのが尋常性乾癬の新たなメカニズムとして考えられているものや。

オテズラ は低分子の ＰＤＥ４阻害剤 。これによってｃＡＭＰ濃度の低下を防ぐのが作用機序じゃ！

オテズラの作用機序をまとめていこう。

オテズラはさっき説明したＰＤＥ４という酵素にくっついて，ＰＤＥ４がｃＡＭＰをＡＭＰに分解する働きを邪魔するねん。結果として，免疫細胞内のｃＡＭＰの濃度が上昇するから，炎症性・抗炎症性のケミカルメディエーターの分泌が調節されるってわけ。

尋常性乾癬患者の場合ならケミカルメディエーターの分泌が促進されていたわけやから，オテズラによってこの分泌がちょうどいい程度まで抑制されるってわけや。

オテズラ錠 （ アプレミラスト ）は脱ヒート・１包化できるのか？錠剤の安定性をチェック！

さてさて，ここまでわかれば，あとは調剤するにあたって，この薬が取り扱いやすいかどうかが気になってくる。

いわゆる成分や製剤の安定性ってやつ。これをまとめていくで。先に行っておくと，けっこうええ感じやで！

成分の安定性について

まずは成分について。 アプレミラスト は白色から痰黄色の粉末で，相対湿度（relative humidity，以下略記: RH）0～95％で 吸湿性は認められなかった 。

以上からわかるのは，ひとまず，成分である アプレミラスト については，メッチャ安定しているってことやね。

製剤の安定性について

ここでもやはり安定している。

オテズラ錠 の 服用方法 について。服用開始の用量が特殊なので絶対チェックしておいて！

オテズラ錠は飲み始めは低用量からスタートして漸増していくのが特徴やから絶対に覚えておこう。

理由は，副作用低減のため。いきなり維持量の１回３０ｍｇにしてしまうと，悪心・嘔吐，下痢の発現率が高いことが示されているため。

服用開始時の用法・用量について ～ スターターパック があるので安心やけどね～

　

1. 服用開始１日目　朝に１０ｍｇを服用　初日は１日１回のみの服用
2. 服用開始２日目　朝に１０ｍｇを服用　夕に１０ｍｇを服用
3. 服用開始３日目　朝に１０ｍｇを服用　夕に２０ｍｇを服用（3日目の夕食後から増量になる）
4. 服用開始４日目　朝に２０ｍｇを服用　夕に２０ｍｇを服用
5. 服用開始５日目　朝に２０ｍｇを服用　夕に３０ｍｇを服用（５日目の夕食後から再び増量する。維持量に到達）
6. 服用開始６日目　朝に３０ｍｇを服用　夕に３０ｍｇを服用
7. 服用開始７日目　朝に３０ｍｇを服用　夕に３０ｍｇを服用

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以上のようにして，徐々に服用量が増えていくのが オテズラ錠 の飲み方でまず押さえておかないといけないところ。

ちなみに，この７日分がスターターパックとして販売されているので，発注しておけば，台紙にセットされているので調剤はカンタン。

重度の腎機能障害患者さんへの投与方法

後述するけれど，このオテズラ，重度の腎機能患者さんにおいては血中濃度が上昇することがわかっているので用量調節が必要になる。

用量の調節は維持量を血中濃度の測定から割り出されるので，確認のもと，医師の指示に従えばいい。

薬剤師が知っておきたいのは服用開始の際の用法や！

もしも１日１回３０ｍｇを投与となった場合，投与開始時は以下の通りに調剤し，服用させよう

　

1. 服用開始１日目　朝に１０ｍｇを服用　初日は１日１回のみの服用
2. 服用開始２日目　朝に１０ｍｇを服用
3. 服用開始３日目　朝に１０ｍｇを服用
4. 服用開始４日目　朝に２０ｍｇを服用
5. 服用開始５日目　朝に２０ｍｇを服用
6. 服用開始６日目　朝に３０ｍｇを服用
7. 服用開始７日目　朝に３０ｍｇを服用

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こんな感じ。

つまり，スターターパックの朝の分だけ飲んでもらうねん！

 勉強不足でした！追記します！！

高度腎機能低下患者さんへの投与方法～実践編～

投与する場合は，スターターパックの１日目から１日１回服用。パックの１日目の左側の朝の分から，左⇒右⇒翌日の左⇒右と１日１回で服用していく。
１日目　１０ｍｇ
２日目　休薬
３～５日目　１０ｍｇ
６～９日目　２０ｍｇ
１０日目以降　３０ｍｇ

で継続服用していく。これによってスターターパックに入っている薬は１錠たりとも無駄になりませんので，服薬指導の際にこの情報をお使いくださいませ。

Twitterでフォローさせていただいている方から情報提供をいただきました。
ありがとうございます！感謝いたします。 

オテズラ錠 （ アプレミラスト ）の 使用上の注意を確認しよう

いくつか重要な注意点があるのでしっかりとまとめていこうと思う。

妊婦または妊娠している可能性のある女性に禁忌　理由は２つの動物実験結果から

①：マウスで臨床用量の２．３倍に相当する要領で早期吸収胚数および着床後胚損失率の増加，胎児体重の減少，骨化遅延が認められた。

②：サルで臨床用量の２．１倍に相当する用量で流産が認められている。

これら２つの動物実験の結果から，ヒトにおいて胚胎児毒性を引き起こす可能性が否定できないから。

よって，妊娠可能な女性に対しては投与前に問診などによって妊娠していないことを確認し，オテズラが胚や胎児に対して毒性のリスクがあることを説明したうえで投与を開始し，投与期間中は適切な避妊を行うよう指導すること。

オテズラ錠 （ アプレミラスト ）の 副作用 について

それでは副作用についてまとめていくで。

やっぱり服薬指導においても重要な知識なので，しっかりと知っておこうね。

国内臨床試験における 副作用 発現状況

対象例数：２４１例

副作用発現例数：７１例

副作用発現率：２９．５％

けっこう副作用が出ている印象やね。

具体的な 副作用の内容 とは？⇒ほとんどが胃腸症状

発現した副作用で，主なものとしては以下の通り。

　

1. 下痢１１例（4.6％）
2. 腹部不快感９例（3.7％）
3. 鼻咽頭炎８例（3.3%）
4. 軟便６例（2.5％）
5. 乾癬５例（2.1％）
6. 悪心４例（1.7％）

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以上が承認時の副作用報告の実態や。

ほとんどが胃腸症状であることがわかる。海外での臨床試験における副作用報告でもこの傾向は同じやったらしい。加えるとすれば，

頭痛（5.5％），緊張性頭痛（2.7％），上気道感染（2.7％）という報告が多かったと結果が出ている。

服薬指導時にはこれらが起こる可能性を説明するべきだろうね。

オテズラ錠 （ アプレミラスト ）の 吸収量 における食事の影響ついて

ココからはＡＤＭＥ，吸収から排泄までの情報をまとめていく。といっても重視したのは吸収と代謝。

まずは吸収や。食事の影響を受けるかどうかで，食前服用なのか食後服用なのかが変わってくるからね。

外国人のデータ：高脂肪食の摂取とオテズラの吸収量について，結果は影響なし

健康成人４６例にアブレミラスト３０ｍｇを空腹時投与および高脂肪食（タンパク質，炭水化物および脂肪からそれぞれ約150，250および500～600キロカロリーを摂取）の開始３０分後に投与した時のｔmax（中央値）は，空腹時投与では２．５時間で食後投与では３．０時間だった。

ちなみにアプレミラストのAUCおよびCmaxはほぼ同等で，いずれも幾何平均値比％の ９０％ＣＩが８０～１２５％の範囲に含まれていた。

この結果から，アプレミラストの吸収および暴露に対する食事の影響は認められなかった。

ちなみに，アプレミラストの消化管からの吸収率は８４．４％と示唆されている（外国人データより）

肝代謝型 もしくは 腎排泄型 オテズラ錠はどっちかキッチリ確認しよう

次は超重要な，代謝について。

代謝部位：【in vitro:試験管内】アブレミラストは，ヒト肝ミクロソームおよび幹細胞により広範に代謝された。

代謝経路：【外国人データより】アプレミラストはチトクロムＰ４５０酸化代謝に続くグルクロン酸抱合及びＣＹＰ以外の加水分解により代謝され，血漿および尿中のO-脱メチルおよび脱エチル代謝物は，主としてグルクロン酸抱合体として存在していた。

２０１７．５．１３　追記　質問があったのでさらに勉強してみました！

アプレミラストの代謝・排泄について

代謝

（1） 代謝部位及び代謝経路

1） 代謝部位 ＜in vitro＞46） アプレミラストは，ヒト肝ミクロソーム及び肝細胞により広範に代謝された。

2） 代謝経路 ＜外国人のデータ＞8） 健康成人男性 6 例に，[ 14C］-アプレミラスト懸濁液 20mg を単回経口投与したとき，

血漿中総放射能の AUC に占めるアプレミラスト（未変化体）の割合は 45％で，

次いで O-脱メチル化アプレミラストのグルクロ ン酸抱合体である不活性代謝物 M12 が 39％認められた。アプレミラストは広範に代謝され，血漿及び排泄物で 23 種類の代謝物が同定された。

アプレミラストはチトクロム P450（CYP）酸化代謝に続くグルクロ ン酸抱合及び CYP 以外の加水分解により代謝され，血漿及び尿中の O-脱メチル及び脱エチル代謝物 は，主としてグルクロン酸抱合体として存在していた。

（4） 代謝物の活性の有無及び比率 46）

アプレミラストの代謝物（M1/M2，M3，M5，M7，M12，M14，M16，M17）の PDE4 阻害及び TNF-α 産生阻害 作用を評価した。

評価した代謝物の中で，M7 及び M17 が in vitro で PDE4 活性及び TNF-α 産生に対し阻 害作用を示したが，これらの薬理作用はアプレミラストよりも弱く，血漿中アプレミラスト濃度に対する割合も 1％未満と極めて少量であることから，代謝物 M7 及び M17 の薬力学的作用に対する明らかな寄与はほとん どないと考えられた。

排泄

（1） 排泄部位及び経路

主に尿中又は糞中に代謝物として排泄される。

（2） 排泄率

＜外国人のデータ＞8） 健康成人男性 6 例に，[ 14C］-アプレミラスト懸濁液 20mg を単回経口投与したとき，

未変化体の排泄率は尿中 では投与量の 3％未満，糞中では投与量の約4％であった。

薬理学的に不活性な O-脱メチルアプレミラストの グルクロン酸抱合体（M12）が主要な血漿中代謝物であり，

その尿中排泄率は総投与量の約 34％であった。

引用元：オテズラ錠　インタビューフォームより

そう，これを見る限りは殆どが肝臓で代謝されるとある。だからこそ，肝代謝型と読んだ。

しかし，排泄となると，代謝物として尿中及び糞中に排泄されると書いてある。

• 未変化体の排泄率は尿中 では投与量の 3％未満
• 薬理学的に不活性な O-脱メチルアプレミラストの グルクロン酸抱合体（M12）が主要な血漿中代謝物であり，その尿中排泄率は総投与量の約 34％であった。

 

これなのに，腎機能低下例での血中濃度上昇があるので，用量調整が必要になる本剤。

どういうこっちゃ？

これをどう解釈したらええんやろか？

頭をひねる。　　　・・・あ！

思い出したのが，日経ＤＩの山本雄一郎先生の「薬局にソクラテスがやってきた」の過去記事や。

肝代謝か腎排泄か？　薬局にソクラテスがやってきたより引用

肝臓で代謝や抱合を受ける薬剤について。

これらは概して脂溶性が高い。脂溶性薬剤は腎臓で糸球体濾過されても，近位尿細管の刷子縁膜において速やかに再吸収されてしまうため，腎・尿中から排泄されることはない。

ゆえに代謝や抱合を受けるわけだ。これらは極性化反応，つまり極性を高めることで胆汁排泄を促し，腎臓では再吸収を受けないようにしている。

もちろん例外もある。fuの高いアマンタジン塩酸塩（シンメトレル他）やプラミペキソール塩酸塩（ビ・シフロール，ミラペックス他），ミルナシプラン塩酸塩（トレドミン）は，実は脂溶性が高い。これらは尿細管分泌によって腎排泄されている。アマンタジンとプラミペキソールはOCT（有機カチオントランスポーター）の基質であり，ミルナシプランについてはその輸送系は明らかになっていない。

そうやって肝臓で代謝を受けた後の，活性を持たない代謝物や抱合体は，胆汁もしくは尿中から排泄される。

その場合，当然ながら，尿中に排泄されるからといって，腎機能に応じた減量をする必要はない。

これらの薬剤は，その消失自体が肝臓の代謝によるために，“肝消失型薬剤”と呼ぶのが正しいのだ。

出典：薬局にソクラテスがやってきた　「肝代謝型，肝排泄型，肝消失型の違いは？」より

この出典を参考にしても，やはりオテズラ錠は「肝消失型」の薬剤であろうと考えられる。

ではなぜ，肝機能ではなく，腎機能が低下した例で血中濃度が上がってしまうのだろう？？

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オテズラ錠 ，肝臓・腎臓が悪い人に投与した場合の血中濃度はどうなる？

血中濃度が上がってしまうケースがあるので，肝機能低下例に投与した時の数値と腎機能低下例への投与の際の血中濃度の数値が健康成人に投与した場合と，どう変わるか知っておこう。

肝機能低下例に投与した場合

【外国人データ】

中等度肝機能障害患者（Child-Pugh 7-9）のＡＵＣ∞およびＣmaxは，健康成人に比較してそれぞれ５．４％および１５．９％低く，

重度肝機能障害患者（Child-Pugh 10-13））のＡＵＣ∞およびＣmaxは，健康成人に比較してそれぞれ１．６％および３４．９％低かったが，

健康成人との幾何平均値比％の ９０％ＣＩは１００％を含んでおり，顕著な差ではないことが示された。

腎機能低下例に投与した場合

【外国人データ】

軽度および中程度の腎機能障害患者各８例にア＠ウレミラスト30ｍｇを単回経口投与した時に，

軽度腎機能障害患者と健康成人との薬物動態に臨床的に意義のある差は認められなかった。

中程度腎機能低下患者と健康成人との薬物動態に対する比較ではＡＵＣ∞の幾何平均値が約２２％高く，Ｃmaxの幾何平均値は約１３％低くなったが，統計的に 有意差 は認められなかった。

ただし

重度腎機能障害患者８例にアプレミラスト３０ｍｇを単回経口投与したとき， 健康成人と比較してＡＵＣ∞が約８８．５％，Ｃmaxは４１．６％増加した。

[aside type=”normal”] 重度腎機能低下患者に対する用量調節が必要！

血中濃度の上昇の可能性が上記データより示されたため，本剤を３０ｍｇ１日１回投与するなどの減量を考慮し，慎重投与とする。

ちなみに，１日１回３０ｍｇを投与する場合の投与開始時の用量としては，スターターパックの朝の用量のみ投与する！（戦術の通り） [/box]

オテズラ錠 （ アプレミラスト ）の 薬価 と 長期処方解禁がいつか？ もチェック！

薬価について

維持量は１日２回，１回３０ｍｇなので，１日薬価は１９４５．２円　となり，

３割負担患者で５８３．５６円 / 日　⇒　１７５０６．８円 / ３０日

１割負担患者でも１９４．５２円 / 日　⇒　５８３５．６円 / ３０日　となる。

オテズラ錠の長期処方解禁はいつから？

長期処方解禁は，２０１８年３月から

おまけ：セルジーンって会社は何者？

いやぁ，セルジーンとオテズラの関係って，スピッツとロビンソンの関係に似ているよなぁ？

どっちが会社名でどっちが商品名かわからへんねん。

ってか，セルジーンて何？

気になったのでおまけで調べてみた。

セルジーン：アメリカの会社。１９８６年にCelenaseより独立した会社。世界的なバイオ医薬品企業としての基盤を築いてきているらしい。

ちなみに今回オテズラ錠を出すのはその日本法人である，セルジーン株式会社。

設立は２００５年１２月２６日。

まだまだ若い会社やね。

うーん，ギリアド社と同じ匂いを感じるわ。

まぁ，オテズラは１錠で何万円もする薬ではないし，バラ錠包装でもないからね。その辺はギリアドより丁寧。

 オテズラ錠の包装について

• オテズラ錠スターターパック：２７錠【（10ｍｇ×４錠，20ｍｇ×4錠，30ｍｇ×１９錠）×１パック】
• オテズラ錠３０ｍｇ：５６錠（１４錠ＰＴＰシート×４シート）

となっている。

つまり，１０ｍｇと２０ｍｇはスターターパックにしか入っていないってこっちゃね。

オテズラ錠についての まとめ

長々と書いてきました。乾癬治療薬オテズラ錠（アプレミラスト）。最後にざっくりとした製品情報を羅列して終わります

そのほかについては記事の中でまとめましたのでそちらを参照ください。