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スピロノラクトン(アルダクトン®)について独り勉強会

まいど!最近利尿剤ばかり勉強している けいしゅけ(@keisyukeblog)です☆

この記事では、スピロノラクトン(アルダクトンA®)について書いていくで~。

同時に処方されることの多いフロセミド(ラシックス®)については別に記事を書いていますので一緒に読んでみてくださいね☆

フロセミド(ラシックス®)について独り勉強会

利尿薬の総論記事はコチラ

URLを入力してください。

記事全体の要点
  • スピロノラクトンはアルドステロンと構造式がそっくりだ( 副作用の女性化乳房が起こる原因を探求してみる)
  • 高カリウム血症には注意が必要 !メカニズムを図解してみる
  • 過去にRALES試験という大規模臨床試験が行われ、使用量が増えた結果、高カリウム血症の副作用が増えたという経緯がある事は知っておきたい
  • その他、インタビューフォーム情報まとめでスピロノラクトンについて基本情報をサクッと眺めよう(光や湿気に安定か?代謝について、禁忌情報など)
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けいしゅけ

タコちゅけ。

スピロノラクトン(アルダクトンA®)について語るとして、君ならざっくり何を話す??

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タコちゅけ

唐突っ!!

そうでちゅね…。

  • スピロノラクトン(アルダクトンA®)は構造が女性ホルモンに似ている
  • よって、女性化乳房の副作用が有名➤副作用モニタリングが必要
  • カリウム保持性利尿薬と会って、高カリウム血症に注意する

ここは言いましゅね

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けいしゅけ

うんうん。

ちなみに、

  1. 女性化乳房ってどのくらいの頻度で起こるんやろ?
  2. 女性化乳房は、服薬中止からどのくらいで治っていくのかな??
  3. 高カリウム血症を起こす作用メカニズムを説明できるかい???
  4. RALES試験の結果、処方量が増えたため高カリウム血症が増えてしまったという報告も出てたりするんやけど知っているかな?

非常に使用量が多く、ポピュラーな薬であるスピロノラクトン(アルダクトンA®)だけに、改めて学んでいこうと思っています。

初学者だけでなく、薬剤師経験が何年もある方にとっても「ほえほえ~」っとなるような情報が盛り込めればと思います!

スピロノラクトンの構造式がホルモンと似ている!?

それでは、 スピロノラクトンとアルドステロン(遠位尿細管に作用してNa+の再吸収およびK+の排出を促進する働きを持つホルモンのこと)を比較してみましょう。

スピロノラクトンとアルドステロンの構造式を比較してみた
スピロノラクトンとアルドステロン 構造式比較
ステロイド骨格の画像
ステロイド骨格の復習
タコちゅけ

ステロイド骨格部分(中心の4つの環)が同じで、パッと見ただけでは見分けがつかないでちゅ!!

けいしゅけ

うんうん。

ちなみにインタビューフォームの開発の経緯冒頭にもこう書かれてるわ。

”スピロノラクトンは、1957 年、米国 G.D.サール社の Kagawa らにより、アルドステロン拮抗物質に ついての系統的探索研究の結果、開発された化合物である。”

アルドステロンを基にして作ったんやから、似ていて当然っちゃ当然やな。

スピロノラクトンでなぜ女性化乳房に!?

女性化乳房ってなんですか?

女性化乳房は,乳房組織内でエストロゲンの作用とアンドロゲンの作用の間のバランスが崩れることで男性の乳腺組織が増殖した良性病変のこと。

医薬品安全性情報 Vol.14 No.23(2016/11/17)より

たこちゅけ

ところで先生、どうしてスピロノラクトンを飲んでいると女性化乳房になるんでちゅか??構造が似ている事は分かったんでしゅけれど、詳しいメカニズムが見えて来てないんでちゅよね…。

けいしゅけ

しっかり考えとんなぁ~。構造が似ているから、ホルモン作用が起こるんやな、ハイ、おしまいってならへんところがエエやんか!!

けいしゅけ

ほんじゃ、スピロノラクトンによる女性化乳房の副作用メカニズムを探ってみようか。

ココがポイント
  • スピロノラクトンはアンドロゲン(男性ホルモンの総称)受容体の競合的阻害剤でもあり、それにより標的組織に対するアンドロゲンの作用をブロックする1
  • スピロノラクトンは、ミクロソームのシトクロムp450を枯渇させ、シトクロムp450依存酵素に影響を与えることにより、副腎のテストステロン(アンドロゲンに属するステロイドホルモンのこと)産生を減少させる1
  • スピロノラクトンはアルドステロン(遠位尿細管に作用してNa+の再吸収およびK+の排出を促進する働きを持つホルモンのこと)受容体選択性が低く、プロゲステロン(黄体ホルモンのこと)やアンドロゲンなどの性ホルモン受容体にも作用する。これを改良し、アルドステロン受容体への選択性を増したのがエプレレノン(セララ®)である2-3
  • これらの結果、エストロゲン/アンドロゲン比が大きくなり女性ホルモン優位になることで女性化乳房の副作用が起こると考えられる

おまけ:原因と処置

原因: 本剤による女性型乳房の発現機序のひとつとして、テストステロン合成系の酵素の阻害による血中テストステロン濃度の減少があげられる。また、デヒドロステロンは強 力なアンドロゲンであり、細胞質内に存在するデヒドロテストステロン受容体と本剤 が結合し、そのアンドロゲン作用を阻害することによるとも考えられている。

処置: 本剤の投与により女性型乳房がみられた場合は、本剤の投与を中止すると通常 1~2 ヵ月で消失する。減量又は中止によって通常減退ないしは消失するが、まれに持続す る例もみられる。本剤の投与中止が不可能な場合及び患者の愁訴の強い例に対して は、ホルモン療法を行う。

アルダクトンAインタビューフォームより引用
けいしゅけ

色々と論文を漁ってみたけれども、インタビューフォームにもきちんと原因と処置が記載されてるで☆

女性化乳房について医薬品安全性情報の記載を参考にしよう

  • 女性化乳房の全症例の10~25%は,医薬品が原因である
  • 女性化乳房が発現した男性患者では,薬剤の使用開始後しばらく経過していても,薬剤性で ある可能性を考慮に入れること
  • 女性化乳房は原因薬の使用中止後も持続することがある。
けいしゅけ

医薬品安全性情報 Vol.14 No.23(2016/11/17)に記載がある情報や。

他には、 The Centre for Adverse Reactions Monitoring (CARM) の情報を見てみるとおもろいわ。女性化乳房の原因薬上位10品目が発表されているねん。

  1. スピロノラクトン
  2. オメプラゾール
  3. シメチジン
  4. ラニチジン
  5. リスペリドン
  6. シンバスタチン
  7. ジゴキシン
  8. アトルバスタチン
  9. フィナステリド
  10. メチルドパ

処方量が日本とは異なるからあくまで参考までに。

参考 医薬品安全性情報Vol.14 No.23(2016/11/17)国立医薬品食品衛生研究所 安全情報部

スピロノラクトン (アルダクトンA®) と言えば高カリウム血症

女性化乳房に続いて詳しく知っておきたいのが高カリウム血症が起こるメカニズム。

スピロノラクトン(アルダクトンA®)と言えば、高カリウム血症に注意したい薬品であるというポイントは外されへん。

なぜ高カリウム血症が起こるのか?

たこちゅけ

先生、スピロノラクトン(アルダクトンA®)で高カリウム血症がなぜ起こるのかピンと来ないでちゅ。

けいしゅけ

「カリウム保持性やから」って言うんじゃ説明にならへんもんね。ここはスピロノラクトン(アルダクトンA®)の作用機序を見ると分かり易いねん。

スピロノラクトン(アルダクトンA®)の作用機序から高カリウム血症の原因を探る
タコちゅけ

あ!ミネラルコルチコイド受容体がスピロノラクトンに邪魔されたことでNa+チャネルが動かなくなってまちゅ。

濃度勾配がなくなっちゃうからNa+/K+ATPaseが動かない…。

見事にカリウムが体内に保持されてまちゅ!!!

けいしゅけ

そやね☆カリウム保持性利尿剤と呼ばれるだけのことはあって、カリウムが体の中から尿として出ていきにくくなるのがわかったと思う。

逆に言えば、カリウムが体の外に出ていきにくくなっているねん。これによって高カリウム血症のリスクが生じるわけや。

ちなみにレニン-アンジオテンシン系とも繋げて理解するとええで☆

レニン-アンジオテンシン系メカニズムの図解イラストです。
レニン-アンジオテンシン系メカニズム図解
タコちゅけ

血圧で勉強した図解でしゅね!

なるほど、抗アルドステロン薬に分類されるスピロノラクトン(アルダクトンA®)がどこに作用するか頭の中がスッキリまとまってきたでちゅ☆

けいしゅけ

タコちゅけ、これで高カリウム血症が起こるメカニズムに関してはOKやな?

タコちゅけ

ハイでちゅ!!

スピロノラクトン(アルダクトンA®)の添付文書&IF情報を調べてみる

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けいしゅけ

ほんじゃタコちゅけ、ここからはスピロノラクトン(アルダクトンA®)の基本事項を勉強していくで☆

いつものように資料を広げていこう!何を調べたら良いかというと…?

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タコちゅけ

添付文書・インタビューフォーム・審査報告書(再審査報告書)でちゅね☆

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けいしゅけ

せやね☆ついでに、医薬品リスク管理計画(RMP)もチラッとチェックしとこか~

スピロノラクトン(アルダクトンA®)ってどんな薬?

  • 主に遠位尿細管でアルドステロンと競合的に拮抗し、ナトリウムの再吸収とカリウムの排泄を抑制する
  • 緩徐で安定した利尿・降圧効果をもたらす
  • カリウム喪失をきたさない。また、マグネシウムを保持したという臨床報告がある
  • 糖・尿酸代謝に影響を及ぼさないことが報告されている

出典:アルダクトンA インタビューフォーム

スピロノラクトン(アルダクトンA®)の名前の由来

  • アルダクトン : Aldosterone から来ている
  • A : Absorption(吸収)の意

出典:アルダクトンA インタビューフォーム

スピロノラクトン(アルダクトンA®)の効能・効果

  • 高血圧症(本態性、腎性等)
  • 心性浮腫(うっ血性心不全)
  • 腎性浮腫、肝性浮腫、特発性浮腫、悪性腫瘍に伴う浮腫及び腹水、 栄養失調性浮腫
  • 原発性アルドステロン症の診断及び症状の改善

スピロノラクトン(アルダクトンA®)の用法・用量

スピロノラクトンとして、通常成人1日50〜100mgを分割経口投与する。
なお、年齢、症状により適宜増減する。
ただし、「原発性アルドステロン症の診断及び症状の改善」のほかは他剤と併用することが多い。

スピロノラクトン(アルダクトンA®)の現在わかっている副作用や注意情報

禁忌

(次の患者には投与しないこと)

  1. 無尿又は急性腎不全の患者[腎機能を更に悪化させるおそれがある。また、腎からのカリウム排泄が低下しているため高カリウム血症を誘発又は増悪させるおそれがある。]
  2. 高カリウム血症の患者[高カリウム血症を増悪させるおそれがある。]
  3. アジソン病の患者[アジソン病ではアルドステロン分泌低下により、カリウム排泄障害を来しているので、高カリウム血症となるおそれがある。]
  4. タクロリムス、エプレレノン又はミトタンを投与中の患者併用禁忌
  5. 本剤に対し過敏症の既往歴のある患者
重要な基本的注意
  • 連用する場合、高カリウム血症等の電解質異常があらわれることがあるので、定期的に検査を行うこと。高齢者、腎機能が低下している患者、高カリウム血症を誘発しやすい薬剤を併用している患者では特に注意すること。
  • 降圧作用に基づくめまい等があらわれることがあるので、高所作業、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させること。

副作用

けいしゅけ

記事冒頭で書いた通り、注意したいのは高カリウム血症と女性化乳房(内分泌系の副作用)や!

スピロノラクトン(アルダクトンA®)の安定性についての情報

スピロノラクトン(アルダクトン®)の安定性についての情報をまとめておきます。

光に安定ですか?

わずかに黄色に変化する。ただし、含量に有意な変化なく、分解生成物も認めれられなかった

湿気に対して安定ですか?

30℃、75%RH で開放・遮光状態で3カ月保存。結果として、顔料などに変化は見られなかったものの、イオウ臭がひどく製品として使用不可となった。
PTP包装ではイオウ臭も含めて変化がなかった。

半錠にできますか?また、割線はありますか?

25mg錠には割線がない(50mg錠にはある)

タコちゅけ

いっつも半錠作る時に失敗して、1/2錠と1/4錠×2ができたりしまちゅ💦

うまいこと割る方法ってないんでちゅか??

けいしゅけ

スパーテルの背中に押し当てて割るとキッチリ半分にしやすい傾向があるで☆

そやけど…。正直言って半錠にするには錠剤が柔らかくて不向きやと思う。ジェネリック医薬品にはメーカーによっては割線もあって半割しやすい商品があるねん。そっちを使うのがオススメかも🎵

一包化できますか?

できるものの、イオウ臭が生じる可能性があるため長期処方の場合は注意が必要かもしれない。

スピロノラクトン(アルダクトンA®)の体内動態について

食事の影響を受けますか?

〈参考〉外国人データ
健常人に空腹時と食後にスピロノラクトン 25mg×4 錠の単回投与時の利用率を調べ、食後服用時の方が活性型のカンレノ酸としての血中濃度が高いとする報告がある。

代謝について

肝代謝型(肝機能低下者に注意を要するタイプ)、腎排泄型(腎機能低下者に注意を要するタイプ) どちらですか?

肝臓で代謝されるがCYPは関与していません。
尿中及び胆汁中排泄される薬剤です。

その他、特徴的な特徴はありますか?

腎機能が明らかに低下している患者では、腎からのカリウ ム排泄が低下しているため高カリウム血症になっていることが多く、このような患者にカリウ ム保持性利尿剤を投与した場合、高カリウム血症が増悪されるおそれがある。

けいしゅけ

高齢者への初期投与量はやっぱり12.5mgとか少量投与からが安心って印象があるわ。インタビューフォームにも記載があるから引用するで。

心疾患のある高齢者は、利尿剤の投与により急激な利尿(脱水)があらわれた場合、循環血液量の 減少に伴う臓器循環血液量の減少及び血液が濃縮されるため、血液の粘着性の亢進から血栓があらわれやすく、脳梗塞や心筋梗塞が誘発されるおそれがある。したがって、少量から開始して徐々に増量するなど慎重に投与する必要がある。

アルダクトンA インタビューフォームより

スピロノラクトン(アルダクトンA®)について調べた論文からわかる情報はありますか?

現在時点で調べてわかる情報を2つほど紹介したい。これに関しては僕が尊敬するFizz-DIの児島先生のTweetが素晴らしいので紹介したい。

  1. RALES試験:N Engl J Med. 1999 Sep 2;341(10):709-17. PMID: 10471456
  2. N Engl J Med. 2004 Aug 5;351(6):543-51. PMID: 15295047
ココがポイント
  • RALES試験によって、スピロノラクトンが重度の心不全患者の罹患率と死亡率の両方のリスクを大幅に低減するっぽい!と報告された。( 試験対象群の年齢は65 ± 12歳で、合併症が少なかった)
  • この試験結果を受けてスピロノラクトンの処方量が増えた。その後発表された論文では、RALES試験発表後に高カリウム血症の入院率は、1994年の患者1,000人あたり2.4から2001年の患者1000人あたり11.0に上昇し(P <0.001)、関連する死亡率は1000人あたり0.3から1000人あたり2.0(P <0.001)に上昇したと発表。(試験対象群の年齢は 78 ± 7.4歳で、合併症が多かった)
けいしゅけ

ちなみに、これら論文の結果は「スピロノラクトンをバンバン使ったらリスクが増えちまったぜ」という単純な意味ではないので注意が必要や。試験対象になった人たちの背景(年齢や合併症の多さ)が異なることに注意する必要があるねん。
少なくとも、後期高齢者(75歳以上)は65歳前後の高齢者と比べてスピロノラクトンによる高カリウム血症のリスクが潜在的に高そうやから、使用には注意が必要やねんでって捉えるとエエと思うわ

この薬に関して僕が感じたこと(*あくまで個人的見解です)

スピロノラクトンについて改めて独り勉強会を開催してみた感想を。

構造式や作用機序(副作用のメカニズムなど)、基本情報、論文情報を見ていきました。すると、改めて臨床的に重要な薬であると同時に、患者さんの様子をしっかり見て・聞いて副作用モニタリングに注力しなきゃ!と痛感しました。

非常にポピュラーな薬剤が故に、あえて学び直すのって面白いなぁと。

☆参考文献一覧☆
  • 1. Int J Dermatol. 1996 Nov;35(11):770-8. PMID: 8915726
  • 2. Clin Cardiol. 2008 Apr;31(4):153-8. PMID: 18404673
  • 3. J Pharmacol Exp Ther. 1987 Feb;240(2):650-6. PMID: 2949071
  • 4. アルダクトンA® 添付文書
  • 5. アルダクトンA® インタビューフォーム
  • 6. N Engl J Med. 1999 Sep 2;341(10):709-17. PMID: 10471456
  • 7. N Engl J Med. 2004 Aug 5;351(6):543-51. PMID: 15295047

今回の記事はここまでや☆

最後まで読んでくださってホンマおおきにっ!!お時間を使って読んでくださったことに心から感謝申し上げます!

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けいしゅけ

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タコちゅけ

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