グレープフルーツの薬物相互作用メカニズムをトコトン書いてみた

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まいど！グレープフルーツの薬物相互作用メカニズムをトコトン書いてみたけいしゅけ（@keisyukeblog）です☆

以前，グレープフルーツに関する記事を書いたのですが，あまりにも長すぎるため後半にまとまりが無くなっていました。

この記事は上記リンクで示した記事の続編です。内容はちょっとオタクっぽいです。

あわせ読みがオススメ

こういった基礎薬学系の記事も合わせて読んでいただく事で楽しめる内容かも知れません。

前回に引き続き，ちゃんと論文も調べまくってます🎵

さぁ，いきましょう！

グレープフルーツと薬の相互作用の原因物質とメカニズムとは？
～「フラノクマリン類」と「ＣＹＰ３Ａ４阻害作用」，「フラボノイド」と「ＯＡＴＰ２Ｂ１の阻害作用」～

この項目で伝えたいことのまとめ

グレープフルーツなどの薬の効果に影響を与える柑橘系くだものに含まれる成分とは何か？～フラノクマリン類の解説～

ここからは，グレープフルーツ（ジュース）などの薬との相互作用が示されている柑橘系果物に含まれる成分を解説していきます。

その成分とは，フラノクマリン類ですっ！

お察しの通り， ”類” と付くので１種類とは違います。

フラノクマリン類とは？そして，代表的な２種類を知ろう！

フラノクマリンってなんですか？

これは完全にWikipediaなんかで調べるのが手っ取り早いので引用しますね。

フラノクマリンまたはフロクマリン（英: furanocoumarin, furocoumarin）類は，様々な植物によって産生される有機化合物の一種である。

～略～

フラノクマリンの化学構造は，フラン環とクマリンが縮環した構造をしている。

フラン環が様々な方法で縮環することによって，いくつかの異性体が生成する。

最も一般的な2つの母核構造はプソラレン (psoralen) およびアンゲリシン (angelicin) である。

これら2つの母核構造の誘導体は，それぞれ直線型 (linear) フラノクマリン，角度型 (angular) フラノクマリンと呼ばれる。

～略～

フラノクマリン – Wikipediaより引用・抜粋

クマリン類は生物学的効果を示すという事がポイントです☆本記事であれば，「薬の効果に影響を与えること」ですね。

それでは単刀直入に書いていきましょう。

グレープフルーツやその類似する柑橘類に含まれるフラノクマリン類で大事なのは２つです！

これらが薬の効果に影響を与える原因物質の正体です。

PMID：9351897，9352575，9548795，10859150，11180034，15592332，16685052

フラノクマリン類が薬の作用に影響を与えるメカニズム ～ＣＹＰ３Ａ４の阻害作用による効果の増強～

ベルガモチンとジヒドロキシベルガモチン，これらは僕たちの体のどの部分にどうやって作用することで薬の効果に影響を与えるのでしょうか？

Bailey DG 先生が1997年に発表した論文 2) に答えがありましたよね。

フラノクマリン類は「小腸」で「（薬の代謝に関わる）ＣＹＰ３Ａ４（っていう酵素）の働きを選択的に抑制する」

 PMID：7628179，7768070，9174684

これによって本来ならば，薬が体に吸収されて血液中に入り込むまでに小腸で一定量が代謝されてしまっていたのに，代謝する酵素(CYP3A4)が邪魔をされたことで必要以上に多くの薬の成分が体の中に取り込まれてしまうわけです！

まとめるで～

PMID：7715295 ，7768070 ，11103749 ，11180034 ，15592332

2020年…ついにイラストをデジタル化しました！

フラノクマリン類のＣＹＰ３Ａ４阻害作用によって効果が強まる影響を受ける薬の一覧

よく見ますよね？こういうの。

でもね，

数が多くてとてもじゃないけど書ききれへんわ！！

ってことで，網羅しているサイトを紹介します。

SuperCYP

このリンクをクリックすればCYP3A4によって影響を受ける薬が網羅されています。

もちろん，他のCYPによる影響を受ける薬も検索可能！これは使うしかないで！！

グレープフルーツに含まれる薬の作用に影響を与える成分はフラノクマリン類だけじゃない！
リンゴやオレンジにも含まれる「フラボノイド」も薬の作用に影響するのだ！！

実は当初はグレープフルーツによる薬の効果への影響はフラボノイドは関係ないとされていました。

しかし，その後の研究でやはりフラボノイドが薬物相互作用に関係することがわかったんです！

PMID：28032362，20664534，23264447，23132664，15640378，17112309，

特にPMID：23132664のMajor active components in grapefruit, orange, and apple juices responsible for OATP2B1-mediated drug interactions.

という論文では以下のような文章が載っています。アブストラクトを引用します。

We aimed to explore the major active components in grapefruit juice (GFJ), orange juice (OJ), and apple juice (AJ) that are responsible for OATP2B1-mediated drug interactions, by means of in vitro studies using Xenopus oocytes expressing OATP2B1 with a typical OATP2B1 substrate, estrone-3-sulfate.

All three juices inhibited OATP2B1-mediated estrone-3-sulfate uptake with half-maximum inhibition (IC(50) ) values of 0.222% (GFJ), 0.807% (OJ), and 2.27% (AJ).

Eight major flavonoids (naringin, naringenin, hesperidin, hesperetin, phloridzin, phloretin, quercetin, and kaempferol) contained in the juices inhibited OATP2B1-mediated estrone-3-sulfate uptake with IC(50) values of 4.63, 49.2, 1.92, 67.6, 23.2, 1.31, 9.47, and 21.3 µM, respectively.

When the concentration-IC(50) ratios ([C]/IC(50) ) of these flavonoids in GFJ, OJ, and AJ were calculated, values of [C]/IC(50) ≥ 100 were obtained for naringin in GFJ and hesperidin in OJ.

No flavonoid in AJ showed a ratio higher than unity.

However, significant inhibition of OATP2B1 was observed with a mixture of phloridzin, phloretin, hesperidin, and quercetin at the concentrations present in AJ.

In conclusion, our results indicate that naringin and hesperidin are the major OATP2B1 inhibitors in GFJ and OJ,

respectively, whereas a combination of multiple components appears to be responsible for OATP2B1 inhibition by AJ.

ざっくり言えば，こんな感じです。

花粉症の薬が効果減弱する！？影響を受ける薬は「フェキソフェナジン（アレグラ®）」
フラボノイドが薬の作用に影響を与えるメカニズムに迫る ～OATP2B1の阻害による効果の減弱～

OATP2B1 (organic anion transporting polypeptide 2B1)　っていう論文なんかを見るとすごくわかりやすく載っていますが，腸に発現しているOATP2B1によって，フェキソフェナジンは血中に取り込まれます。（ただし，詳しいメカニズムは完全に解明されていない）

ひとまず，OATP2B1によって腸管から「アレグラ」という商品名でおなじみの抗アレルギー薬の成分，フェキソフェナジンは体に取り込まれます。しかし，先ほどの導入部分で書いた通り，フラボノイドを含むフルーツジュース（アップルジュース，オレンジジュース，グレープフルーツジュース）によってOATP2B1はその働きを邪魔されることがわかりました。

個人差はあるものの，50％も効果が落ちてしまったというデータがあります。PMID： 11823753

フルーツジュースによって薬の効果に影響が出るかは個人差が大きい

ここまでの説明で，グレープフルーツをはじめとしてフルーツジュースが薬の効果に影響を与えることはご理解いただけたと思います。

それでは最後の仕上げとして，そうした影響は実は個人差があるという話をしていきますね。タコちゅけ，抜かりないですねぇ。

ちなみに個人差があるのはOATPではなく，やはりCYPの方なんです。

PMID：10668858，10223776，16685052

あたりを眺めてみましょう。薬の効果の出方は個人間でメッチャクチャ差が激しいとの結論が得られています。

一方で，現在は販売中止になっているテルフェナジンという薬に関しては例外的に過去に副作用が強く出たことによる死亡例が報告されているものの，他の薬について効果が出過ぎたことによる健康被害の例が示された論文は見当たらないんです。（もしあればご指摘をいただけると幸いです。）

なので，あまり過敏になりすぎないこともまた，大事なのかもしれません。

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けいしゅけイチオシ勉強サイト

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今回の記事はここまでや☆

最後まで読んでくださってホンマおおきにっ！！お時間を使って読んでくださったことに心から感謝申し上げます！